脑起搏器对帕金森病的哪些难治性症状有显著

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冯涛主任医师教授博士生导师

首都医科医院

神经病学中心副主任

兼运动障碍性疾病科主任

药物治疗是帕金森病的主要治疗方法，在早期和“蜜月期”的帕金森病患者中可望获得满意的疗效。

但是对于中晚期帕金森病患者，即使大剂量应用多种抗帕金森病药物，常常也不能维持基本的疗效，有时还合并较多严重不良反应。

对于有严重难治性症状的帕金森病患者，应及时植入脑起搏器，同时辅以合理的抗帕金森病药物，有望协同作用，让患者获得新生。下面从常见的帕金森病难治性症状进行分析，认识植入脑起搏器的必要性和获益。

冻结步态

帕金森病患者经常出现行走和步态障碍，最常见的是”慌张步态“，但是帕金森病更加严重的步态障碍是“冻结步态”。

冻结步态表现为迈步困难、起步犹豫，尤其在启动、转身和穿过狭窄过道时容易触发，常被帕金森病患者描述为“好像脚吸在地面上”的感觉。这种症状不仅困扰患者，容易造成跌倒、骨折等后续问题，而且在治疗上也十分棘手，有时用传统的抗帕金森病治疗方法难以获得满意疗效。

国际帕金森病专家NonnekesJ等在著名学术期刊《LancetNeurology》上发表文章，根据多巴胺能反应性将冻结步态（FOG）进行了分类。根据这些患者对于复方多巴的疗效反应，可分为多巴胺反应型、多巴胺诱导型和多巴胺抵抗型。

多巴胺反应型冻结步态是指进入到“开期“后，帕金森病患者的冻结步态也随之好转，随着疗效减退，进入”关期“，患者再次出现冻结步态。这种类型的冻结步态是由于中枢神经系统多巴胺丢失所致，实际上可视为”步态的剂末现象“，因此治疗策略也比较简单明确，即通过脑深部电刺激技术联合抗帕金森病药物，使得帕金森病患者持续处于运动状态的”开期“即可。脑深部电刺激手术(以STN或GPi为靶点）：直接疗效优于抗帕金森病药物。

多巴胺诱导型冻结步态是指在进入到帕金森病”开期“后，步态障碍反而加重，特别是步态冻结明显，与肢体僵硬、运动迟缓的改善不同步。可能是类似于摄入多巴胺能药物所致的"异动症"或者"肌张力障碍"，因此治疗策略可采用治疗异动症的方式，可应用脑深部电刺激技术，从而在保持疗效同时减少抗帕金森病药物。通常选择GPi为靶点的脑起搏器更适合这类患者。

多巴胺抵抗型冻结步态是指冻结步态的发作似乎与左旋多巴治疗后的”开期“和”关期“没有明确相关性。这种类型冻结步态的病因可能是由非多巴胺能递质的脑部病变所致，但此类药物的疗效并不好，即使传统方式的脑起搏器疗效也有局限性。因此近年有学者探索应用创新性的脑起搏器治疗多巴抵抗型冻结步态。

由于药物对于严重冻结步态可能无效，神经外科探索用脑深部电刺激技术治疗难治性冻结步态。曾经尝试的方法包括应用低频刺激技术，也探索过PPN核团刺激技术，疗效均不理想。

在这个领域中国科学家们进行了创新性的研究和应用，获得了初步成功。清华大学李路明教授带领科研团队，医院张建国教授等医疗专家协力攻关，创新性地开展“变频脑深部电刺激技术”治疗冻结步态，使得许多用药物或者常规DBS治疗无效的冻结步态患者获得了显著改善。

应用变频脑深部电刺激技术治疗冻结步态，是中国科学家和医学研究人员共同努力的创新成果。变频脑起搏器技术是年刚颁发的国家科技进步一等奖“脑起搏器关键技术、系统与临床应用”项目的主要内容之一。

由帕金森病领域著名专家，美国Okun教授等牵头的国际专家委员会在脑起搏器技术进展的述评中，高度评价了中国变频脑起搏器技术治疗冻结步态的重要应用价值和科学意义。

药物难治性震颤

震颤是帕金森病的主要症状之一。大约60%以上的帕金森病患者有震颤症状，以震颤为主的帕金森病患者远多于以强直症状为主的帕金森病患者。

震颤不仅影响帕友们的日常生活和工作能力（包括写字、穿衣、精细动作等），也影响形象。这些都是帕友渴望缓解震颤的重要原因。

震颤症状比较顽固。用常规的方法治疗震颤，经常遇到疗效不好的困境。

虽然人们常说“美多芭”是治疗帕金森病的金标准，但对于震颤为主的帕金森病患者疗效不一定好，甚至由于服用复方多巴后肌强直的缓解比较显著，松弛后的肢体可能抖动得更严重。

在抗帕金森病药物中，苯海索对震颤的作用是比较显著的；但是该药的潜在副作用也比较多，包括口干、眼干、便秘、排尿困难、记忆减退和幻觉等。对于高龄、有记忆力减退、便秘、前列腺增生的患者尽量少用苯海索。对于合并痴呆、青光眼、严重呼吸道疾病等应禁用苯海索。

相比苯海索，多巴胺受体激动剂副作用明显减少，但对震颤的疗效没有那么明显。对于药物疗效不理想的震颤患者，或者药物有效但副作用大的震颤患者，应该植入脑起搏器。

脑起搏器对严重震颤疗效显著而持续。根据国际著名帕金森病专家Benebid教授的长期研究，应用脑起搏器治疗帕金森病震颤，疗效持续而显著，在植入十年以后，仍能持续改善震颤程度达60%以上。

严重震颤、药物抵抗性震颤，都应该考虑植入脑起搏器，有望显著改善症状，减轻药物可能导致的严重不良反应。

严重异动症

在长期服药后出现的运动并发症中，异动症相比剂末现象更加难治。

PD异动症难治的原因较多。首先，发生异动症的帕友，往往合并有运动波动、剂末现象，因此在治疗异动的同时，还要兼顾运动波动。前者需要适当减少左旋多巴剂量，后者需要增加左旋多巴剂量，其间的矛盾难以弥合。其次，目前抗异动药物的疗效并不满意。

帕金森病异动症的首选治疗药物是金刚烷胺。金刚烷胺虽然有效，但疗效常不能持续。对于金刚烷胺不能控制的异动症患者，可以考虑应用氯氮平治疗。氯氮平属于非典型抗精神病药物。MDS综述认为氯氮平治疗异动症是有效的，但该药物副作用较多，存在血液系统的安全问题（可能出现粒细胞缺乏症），需要进行血细胞计数监测。国外有一系列新型药物疗法可用于治疗异动症，包括下列：1.左旋多巴-卡比多巴凝胶输注；2.新型药物唑尼沙坦、左乙拉西坦。但目前这些药物尚未被批准在国内应用。

因此对于药物难治性异动症，应考虑外科手术治疗。外科手术治疗异动症的方法包括：双侧STN脑起搏器、双侧GPi脑起搏器、单侧苍白球损毁术等，均能有效治疗异动症。

苍白球损毁术只适合治疗单侧异动，而中晚期帕金森病的异动症多为双侧。因此对于双侧异动症的外科治疗只能选择双侧脑深部电刺激术。

双侧STN-DBS手术能够减少口服左旋多巴剂量，也可改善异动症。GPi-DBS由于其直接神经调控作用可改善异动症，但左旋多巴日剂量一般不能减少。

有研究提示GPi-DBS对异动症的疗效可能优于STN-DBS。总体而言，对于严重的异动症，脑起搏器疗效显著优于药物治疗。

严重和持续的肢体僵硬

中晚期帕金森病患者常有严重的肢体僵硬，身体难以自由活动。这种肢体僵硬、强直感，主要表现在两个方面：1.肢体僵硬和强直的持续时间长；2.肢体僵硬和强直的程度十分严重。

肢体僵硬和强直持续的时间长，主要表现为在药物失效后的“关期”持续时间长。除了药物起效的“开期”，每天有数小时、甚至更长时间处于“关期”。

用药物减少“关期”，主要依靠不断地增加药物的剂量和种类；但是药物的剂量是有最大剂量上限的，超过了将有严重不良反应。即使冒险用了大剂量的抗帕金森病药物，例如每天服用4-5片复方多巴制剂，由于每片药物获得的“开期”越来越短，每天能处于“开期”的时间也不足数小时。一天24小时时间，除了数小时“开期”外，大多数时间处于疗效不好的“关期”，严重影响日常生活。

在中晚期帕金森病患者，“关期”时肢体僵硬和强直的程度非常严重，难以完成日常生活中的动作，生活能力和工作能力严重下降。对于这种情况，即使将抗帕金森病药物增加到最大剂量或者联合数种抗帕金森病药物，也不能获得满意的疗效，令人感觉无计可施。

在已经大剂量服用抗帕金森病药物的前提下，无论是长时间的肢体僵硬、强直，或者“关期”时严重的肢体僵硬、强直，解决的方法应是在优化药物疗法的基础上，及时植入脑起搏器。

联合脑起搏器和抗帕金森病药物，辅助以康复疗法、运动疗法、营养疗法、心理疗法等，有望获得显著改善。药物与脑起搏器的组合可以扬长避短，发挥各自优势。

联合应用脑起搏器，突破了抗帕金森病药物疗效的“天花板”。有望使症状严重的帕金森病患者，重新获得疗效的“蜜月期”。

美国辛辛那提大学帕金森病和运动障碍疾病中心的VizcarraJA博士等和世界著名帕金森病外科治疗专家OkunMS教授等近期在德国著名医学期刊《神经病学杂志》发表了题为《丘脑底核-脑起搏器和左旋多巴治疗帕金森病的联合效应-荟萃分析》。

这项研究汇总分析了全球范围内12项设计严谨的脑起搏器治疗帕金森病研究文章，结果显示：1.脑深部刺激器和抗帕金森病药物，二者的联合作用大于单独治疗；2.两种疗法在帕金森病的治疗中有协同作用。

充分发挥脑起搏器和抗帕药物的协同放大效应，可望使帕金森病患者最大程度获益。

本文为基于文献的分析和解读，仅用于学术交流和讨论，医院诊治的具体方案。各类药物使用时请严格遵守国家批准的药物说明书和有关规定。医院帕金森病公益热线免费解答门诊、住院、脑起搏器咨询。

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